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Nature子刊 | 老药新用!抗HIV药物竟然可以预防和治疗2型糖尿病

近日,Nature Communication发表了一篇涉及近13万人的队列研究,以及一系列在细胞和动物身上的实验成果,发现核苷类逆转录酶抑制剂能改善胰岛素抵抗和减少2型糖尿病的发生风险

背景知识

①慢性炎症在2型糖尿病发生过程中起着关键作用,而NLRP3炎症小体又是2型糖尿病的关键驱动因素。抑制炎症反应则能改善胰岛素抵抗

②Alu序列家族是灵长类动物特有的且最重要的短散在原件(short interspersed elements, SINEs),它与人类的多种疾病相关,如阿尔茨海默症、黄斑退行性变以及系统性红斑狼疮等,同时Alu又是NLRP3的激活剂之一

③DICER1是一种核糖核酸内切酶,能特异识别双链RNA,以一种ATP依赖的方式逐步切割双链RNA,切割将RNA降解为21-23bp的双链RNAs(dsRNAs)。DICER1酶的主要功能之一就是分解Alu RNA。研究发现,在黄斑退行性变患者中DICER1酶的下降导致了Alu RNA序列的增加和炎症小体的激活。有趣的是,在2型糖尿病人中发现Dicer1的水平是下降的,在小鼠的脂肪或者胰岛β细胞中敲除Dicer1则会发生胰岛素抵抗或糖尿病。鉴于Alu RNA 在人类疾病中发生中的作用,以及DICER1和炎症小体的激活与糖尿病有关,那么糖尿病患者中Alu RNAs是否也可能在失调呢?

④Alu序列通过反转录转座机制进行扩增,利用内源性逆转录酶LINE-1来进行增殖。值得注意的是,核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)是用于治疗HIV-1和乙型肝炎的药物,它不仅抑制病毒逆转录酶,而且抑制LINE-1逆转录酶活性。NRTIs还通过Alu RNA和其他刺激阻断炎症小体的激活,而不依赖于它们阻断反向转录酶的能力。在这个大背景下,研究者试图确定,在HIV-1或乙型肝炎患者中,患者使用NRTIs与2型糖尿病的发展之间是否存在关系

Nature Communication的这项研究来头不小,研究者主导者来自美国弗吉尼亚大学,与日本筑波大学以及德国哥廷根大学合作,数据样本来自美国退伍军人健康管理局(美国最大的综合医疗系统,研究了17年)和由不同人群组成的医疗保险数据库。观察NRTI与2型糖尿病发生之间的联系。同时还进行了基础实验,研究NRTI拉米夫定对糖尿病人脂肪细胞和肌细胞胰岛素抵抗的影响,并在2型糖尿病小鼠模型中获得了支持临床观察的实验证据。研究发现NRTI暴露与减少2型糖尿病的发展有关,拉米夫定抑制炎症小体的激活,并改善实验小鼠的胰岛素敏感性

不妨来分析一下该研究。

1)研究者首先把5个数据库的人群汇总起来,在调整了社会人口因素、总体的健康状况、伴随疾病以及已知可能改变糖尿病发生的药物的影响后,一共纳入了128861名HIV或者乙肝患者。总的结果显示,在这128861名HIV-1或乙型肝炎患者中,使用NRTIs的人患2型糖尿病的风险降低了33%

2)与非糖尿病相比,糖尿病人无论是脂肪细胞还是肌细胞,Dicer1酶的蛋白表达量明显降低;与之相对应的是,在糖尿病人的两种细胞中,Alu RNA的表达是明显升高的。

3)话说NRTIs能改善糖尿病前期和糖尿病的血糖,研究者则进行了人脂肪细胞和肌细胞中胰岛素诱导的葡萄糖摄入试验。与非糖尿病病人相比,在基础状态时,糖尿病病人脂肪细胞和肌细胞的葡萄糖摄取率就明显降低。给予非糖尿病病人的脂肪细胞和肌细胞高糖或TNF作用之后,二者葡萄糖摄入量均明显下降,而在此基础上加入拉米夫定后,两种细胞的葡萄糖摄取率均有一个明显的升高,在脂肪细胞中拉米夫定的作用更加明显。也就是说,拉米夫定能改善脂肪细胞和肌细胞的胰岛素摄取率

4)磷酸化蛋白激酶AKT(P-Akt)是胰岛素依赖的葡萄糖摄取信号通路上的关键蛋白。拉米夫定作用后,确实能增加细胞的葡萄糖收取率,那信号通路上的蛋白有没有改变呢?研究者又进行了下一步实验。同样在糖尿病人脂肪细胞和肌细胞中P-Akt是下降的;拉米夫定处理后的细胞则是P-AKT增加了;拉米夫定还恢复了非糖尿病脂肪细胞和肌细胞用TNF诱导的胰岛素抵抗中P-AKT,从而达到了改善胰岛素抵抗的目的。这些数据表明拉米夫定通过AKT依赖途径改善部分胰岛素抵抗

5)再来看看在实验动物中Dicer1酶和B2 RNA 的表达。无论是在皮下脂肪组织、内脏脂肪组织还是肌肉中,高脂饮食喂养小鼠的Dicer1酶的蛋白表达量都明显降低,该变化在皮下脂肪组织中表现的尤为明显。同时在内脏脂肪和肌肉中,高脂饮食喂养的小鼠的与Alu RNA对应的B2 RNA的表达是明显高于正常饮食喂养的小鼠。

6)为了进一步了解给于小鼠拉米夫定之后,小鼠的胰岛素抵抗是否得到了改善,研究者又进行了葡萄糖耐量实验和胰岛素耐量实验,曲线下面积用来反映小鼠的胰岛素抵抗的变化。结果显示,高脂饮食喂养的小鼠在给予了拉米夫定后,小鼠的胰岛素抵抗有明显的改善,曲线下面积都有明显的减少

7)高脂饮食喂养小鼠的皮下和内脏脂肪组织和骨骼肌中IL-1β或IL-18的蛋白水平升高;拉米夫定治疗抑制了这些细胞因子水平的增加

8)有人会质疑,拉米夫定这些益处是不是小鼠体重下降的结果呢?也就是老鼠减肥了,所以炎症因子降低了,胰岛素抵抗改善了。并不是!拉米夫定没有改变高脂饮食引起的体重增加,表明其有益作用不是体重减轻的结果。你看,喂养了8周,2组小鼠的体重都是稳步上升啊!

9)研究者同时还研究了多种NRTIs对脂肪细胞的毒性,结果显示拉米夫定、司他夫定和齐多夫定对细胞活力均没有影响

所以总结起来就是,原来治疗HIV和乙肝的药物还可以用于改善糖尿病前期的胰岛素抵抗和治疗糖尿病,那还有没有其他的药物也是潜在抗糖药呢?“医学打工人”有活干了!

文/中山大学附属第八医院(深圳福田) 内分泌科 桑丹

责编/陈年老刘

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-020-18528-z

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